海博为药业全速推进第三代（非共价）BTK抑制剂HBW-3220临床研究

        2023年1月27日，礼来第三代（非共价）BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）抑制剂Pirtobrutinib (LOXO-305) 获FDA加速批准上市，用于治疗至少两种系统治疗（包括BTK抑制剂）后复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的成年患者，这是FDA批准的首个也是目前唯一一个非共价BTK抑制剂。

        目前普遍认可的非共价BTK抑制剂除LOXO-305外，还有最近刚进入临床三期默沙东的MK-1026（ARQ-531）。海博为药业研发的HBW-3220在临床前研究中，与礼来的LOXO-305、默沙东的ARQ-531做了多项头对头对比（主要测试均在药明康德，康龙化成等CRO公司进行），均显示出明显优势，同时也在临研究中开始展现类似优势！

        BTK是B细胞受体信号传导通路的关键调节因子，已被证实与多种B细胞肿瘤及自身免疫性疾病相关，市场前景极富魅力。据弗若斯特沙利文分析，未来BTK抑制剂市场将持续扩大，预计全球市场2025年达到200亿美元，2030年达到261亿美元。此外临床对比研究也已证实BTK抑制剂在慢性淋巴细胞白血病（CLL）的效果显著优于CD20单抗（如利妥昔单抗、奥法木单抗）。因此预计至少未来十年，BTK抑制剂都将在B细胞淋巴瘤及白血病治疗领域占主导地位。

体外激酶抑制活性研究

        头对头研究数据表明，HBW-3220对野生BTK和BTK-C481S突变及其他相关BTK突变抑制作用均优于LOXO-305及ARQ-531，提示HBW-3220除了适用于因服用伊布替尼（Ibrutinib）等共价BTK抑制剂产生耐药的患者外，同样也适用于一线B细胞肿瘤患者；HBW-3220对SRC家族激酶LYN（BCR上游分子）和ERK上游激酶MEK1（BCR下游分子）的抑制作用也明显优于LOXO-305，推测HBW-3220对PLCγ2突变患者也可能有效（LOXO-305目前未见相关报道，可能对这部分病人无效）。

        伊布替尼等共价BTK抑制剂耐药主要和BTK-C481S突变及PLCγ2（BTK下游分子）突变有关。BTK-C481S突变通过阻止不可逆药物结合对伊布替尼产生耐药；PLCγ2突变容许BCR介导的不依赖于BTK的信号通路激活对伊布替尼产生耐药。HBW-3220通过同时抑制BCR上下游信号分子，包括SRC家族激酶LYN（BCR上游分子）和ERK上游激酶MEK1（BCR下游分子），抑制PLCγ2突变引起的BCR下游信号通路的激活。HBW-3220对BTK-C481S突变及PLCγ2（BTK下游分子）突变患者很可能都有效，临床适应性更广。

体内大鼠药代比较研究

        相同剂量（10mg/kg，PO）大鼠药代研究显示，HBW-3220的AUC是ARQ-531的5倍以上，是LOXO-305的27倍以上。

体内相关药效模型研究

TMD8（弥漫大B细胞淋巴瘤）小鼠皮下瘤药效模型预实验

        TMD8（弥漫大B细胞淋巴瘤）小鼠药效模型实验显示，采用相同剂量（10mg/kg）及给药方式和频率（PO，QD），HBW-3220肿瘤抑瘤率是ARQ-531的3倍，是伊布替尼的1.5倍，优势明显且荷瘤鼠耐受性良好。

TMD8（弥漫大B细胞淋巴瘤）小鼠皮下瘤药效模型预实验

        同样的TMD8药效模型比较研究显示，HBW-3220对肿瘤的抑制作用也明显优于LOXO-305，且荷瘤鼠耐受性良好。

DOHH2（滤泡性淋巴瘤细胞）小鼠药效模型实验

        DOHH2（滤泡性淋巴瘤细胞）小鼠药效模型实验显示， LOXO-305对肿瘤没有抑制作用，伊布替尼只有微弱的抑制效果，HBW-3220对肿瘤的抑制效果明显优于LOXO-305和伊布替尼。目前上市的所有BTK抑制剂药物对DOHH2（滤泡性淋巴瘤细胞）亚型淋巴瘤疗效都很差，HBW-3220可能对该类病人会产生良好的治疗效果，取得非常好的临床差异化优势。

临床前大鼠毒理研究

大鼠毒理预实验

        安全性方面，HBW-3220与ARQ-531头对头连续给药14天毒理研究显示：ARQ-531组在实验第4天开始出现大鼠死亡，第6天全部濒临死亡；HBW-3220组直到第15天实验结束，所有动物状态均正常，且体重一直在平稳增长，其安全性比ARQ-531高很多！

Ⅰ期临床研究

        HBW-3220是海博为药业自主开发的三代抗耐药、可逆（非共价）BTK抑制剂，已进入I期临床研究。截至目前，HBW-3220已入组10例患者，开展15mg、30mg、60mg、90mg四个剂量患者入组的剂量爬坡研究。在已经初步评估的7例患者中，已获得的数据显示HBW-3220具有很好的人体药代动力学特征，且所有患者均未发生DLT（剂量限制毒性）事件，安全性良好。某剂量组1例边缘区淋巴瘤患者（MZL）服药第2周期后就达到完全缓解（CR），鼻咽左侧结外病灶(2cm*1cm)完全消失，服药后5个周期疗效评估仍然为CR。某剂量组3例患者首次疗效评价为疾病稳定（SD），肿瘤均有缩小。某剂量组1例MCL患者（01-007）第3周期靶病灶总和减小41%。

        总体来看，HBW-3220不仅对野生型和C481S突变型B细胞淋巴瘤有良好的治疗作用，推测对PLCγ2突变引起的耐药患者也可能有很好的治疗效果，且全面优于LOXO-305。另外，HBW-3220在发病率较高的弥漫大B细胞淋巴瘤（发病率占成人非霍奇金淋巴瘤的35%-50%）和难治性滤泡性淋巴瘤（发病率占成人非霍奇金淋巴瘤的20%-30%）的治疗方面优势显著，在套细胞淋巴瘤的治疗上也有着极大的潜力和优势。同时海博为药业还启动了HBW-3220在肾病领域新适应症的临床前研究，预计将在2023年申报该适应症的临床研究。海博为药业将全力推进该项目的临床研究，争取早日造福广大患者！