内外兼修、高效全能的第三代BTK抑制剂

高效全能，坐拥数百亿美元市场的BTK抑制剂

布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（BTK）是B细胞受体信号转导通路的关键调节因子，已被证实与多种B细胞肿瘤（如淋巴瘤、白血病）及自身免疫性疾病（如系统系红斑狼疮、多发性硬化症）密切相关。尽管全球只有5款BTK抑制剂上市（均是一、二代不可逆BTK抑制剂），但其销售额始终保持迅速增长的势头，2021年已达110亿美元。据弗若斯特沙利文分析，未来BTK抑制剂市场将持续扩大，预计全球市场规模将以22.7%的复合年增长率在2025年达到200亿美元，并持续以5.5%的复合年增长率扩大到2030年的261亿美元，中国市场也将在2030年达到225亿元，市场前景极富魅力。

已上市一、二代不可逆BTK抑制剂在淋巴瘤及白血病的治疗领域已取得巨大成功，伊布替尼更是一骑绝尘，成为年销售额超90亿美元的超级重磅药物，适用于多种亚型的淋巴瘤及白血病治疗，且已证实BTK抑制剂在慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗效果显著优于CD20单抗（如利妥昔单抗、奥法木单抗）。此外，BTK抑制剂既不会出现类似PD-1响应率非常低的问题（仅10%-20%的患者对PD-1抗体药物有响应），也不会有CAR-T治疗出现细胞因子风暴导致机体功能迅速下降的危险，在治疗费用上也较PD-1、CD20、CAR-T更为亲民。

因此，预计至少在未来十年，BTK抑制剂都将在淋巴瘤及白血病治疗领域占据主导地位。同时，BTK抑制剂在自身免疫性疾病领域的作用也日益凸显，各大药企都加紧在该领域各类疾病的研究与布局，高效全能的BTK抑制剂必将大放异彩！

推陈出新，三代非共价可逆BTK抑制剂应运而生

如今，一、二代不可逆BTK抑制剂的治疗效果已是有目共睹，但短板也日益突出，典型的就是由于C481S突变等产生的耐药性问题。研究统计显示，患者使用一、二代不可逆BTK抑制剂耐药明显。因此，急切的需要开发出全新的抗耐药BTK抑制剂。药物研发人员通过不断探索，从BTK抑制剂作用机制上做出改变，推陈出新，开发出非共价结合的三代BTK抑制剂，它与BTK的结合不依赖于C481位点，而是通过与BTK蛋白产生氢键作用，可以有效解决一、二代不可逆BTK抑制剂出现的耐药问题，国内外已有多家药企正在进行这方面的研究布局。其中，礼来在2019年1月就以80亿美元价格收购了Loxo Oncology，获得了LOXO-305；随后默沙东在2020年1月以27亿美元收购ArQule，获得了ARQ-531。LOXO-305和ARQ-531都是目前国内外十分看好的可逆抗耐药三代BTK抑制剂。

对标国际最优/领先，争做Best-in-class

HBW-3220是海博为药业开发的具有Best-in-class潜质、抗耐药的三代BTK抑制剂，已于2022年2月获得国家药品监督管理局临床试验默示许可，并于2022年5月正式启动B细胞淋巴瘤I期临床研究。截至目前已开展15mg、30mg、60mg、90mg四个剂量患者入组的剂量爬坡研究，已获得的数据显示HBW-3220胶囊具有很好的人体药代动力学特征及安全性，并且对B细胞淋巴瘤的某些亚型体现了良好的疗效趋势。其中，15mg入组一例病例，初步评价SD(病情稳定）；30mg入组一例病例，初步评价为CR(完全缓解，一个2cmx3cm肿瘤完全消失）。HBW-3220胶囊初始剂量就显示了良好的治疗效果，前景可期！

该药物在临床前研究中与一代伊布替尼、三代LOXO-305、ARQ-531均进行了“头对头”对比，是一款安全、有效的新型抗耐药、可逆三代BTK抑制剂。体外酶活性测试研究显示：HBW-3220对野生型和C481S耐药突变的BTK激酶均有很强的抑制作用，提示HBW-3220除了适用于初发、经其他化疗方案治疗后复发的难治性B细胞淋巴瘤患者外，还可以适用于因服用伊布替尼等不可逆BTK抑制剂产生耐药或剂量、毒性不耐受的患者。

临床前头对头对比研究显示，HBW-3220（原编号HBW-3-10）不仅在发病率较高的弥漫大B细胞淋巴瘤（发病率占成人非霍奇金淋巴瘤的35%-50%）和滤泡性淋巴瘤（发病率占成人非霍奇金淋巴瘤的20%-30%）的治疗方面优势显著，在套细胞淋巴瘤的治疗上也有着极大的潜力。从套细胞淋巴瘤BTK-C481S突变细胞小鼠皮下瘤药效模型研究结果看，已上市的一代BTK抑制剂伊布替尼对该C481S突变的药效模型基本没有抑制效果；在50mg/kg剂量下，ARQ-531、LOXO-305和HBW-3220均完全抑制住肿瘤的生长；当剂量降至10mg/kg时，HBW-3220的药效则明显优于ARQ-531，略优于LOXO-305。此外，在整个研究过程中，荷瘤鼠对受试药HBW-3220均显示出良好的耐受性。

另一方面，目前几个进入临床研究的三代BTK抑制剂药物，由于毒性较大、活性较差或药代不理想等原因，临床上开发的基本都是肿瘤领域的适应症，很少涉及到自身免疫领域。HBW-3220具有良好的安全性（50倍左右安全窗）、优异的药代动力学特征及抑制活性，因此在自身免疫性疾病领域也拥有更为广阔的开发空间，已启动其在新适应症慢性肾病的临床前研究，计划将于2023年申报临床。另外，海博为药业开发的强透脑、可逆、抗耐药三代BTK抑制剂HBW-3210胶囊已于2022年7月29日提交临床研究申请，预计将在今年10月获得临床试验默示许可。