PAK4——PD-1、CAR-T游戏规则的潜在改变者

近年来，PD-1/PD-L1抗体药物和CAR-T疗法异军突起，风靡全球，创造了无数抗癌奇迹，癌症治疗也进入了“免疫狂欢”时代。据弗若斯特沙利文分析，2018年全球PD-1抑制剂的市场规模为163亿美元，预计2023年将达到639 亿美元。在中国，预计2023年PD-1抑制剂的市场规模将达664亿元，2030年将增长至988亿元，市场前景非常广阔。CAR-T方面，到目前为止，诺华研发的Kymriah和吉利德的Yescarta两款产品2019年销售收入分别为2.78亿美元和4.56亿美元，虽然目前这两款产品销售情况均不及预期，但这主要与CAR-T产品的高昂定价有关，未来CAR-T疗法将在肿瘤治疗领域大展身手。

不过，从临床使用情况看，PD-1/PD-L1抗体药物及CAR-T疗法都存在患者响应率非常低的问题。统计数据表明，只有约10%-20%的患者对PD-1/PD-L1抗体药物有响应；CAR-T疗法虽然在血液肿瘤中疗效惊艳，但对于实体瘤，从目前发表的公开临床数据看，响应率依然很低。因此，如何提高PD-1/PD-L1及CAR-T在患者身上的响应率是肿瘤治疗中急需解决的难题。

PAK4是一种p21活化蛋白激酶（PAKs），是已知的参与肿瘤发生的激酶，能作用于多种信号通路，在肺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、胶质细胞中的表达含量远远高于正常细胞，对肿瘤的发生、发展、侵袭和迁移有着重要的影响。另外，研究者发现，相较于对PD-1有响应的患者，对PD-1抗体药物无响应的患者组织中存在明显的PAK4过表达情况，表明PAK4可能在抑制免疫治疗中发挥了重要作用。

所以，越来越多的研究者将目光投向了PAK4，且随着免疫精准治疗的发展，越来越多的研究表明：PAK4抑制剂与CAR-T、PD-1、化疗、放疗联合使用，能起到事半功倍的治疗效果。PAK4抑制剂或将以CAR-T、PD-1、化疗、放疗治疗增效剂的身份，改变CAR-T、PD-1领域的治疗规则，让CAR-T和PD-1的治疗前景和市场更为辽阔辉煌，只是目前几乎还没有针对PAK4靶点的高选择性药物进入临床，更没有任何已上市的药物，PAK4抑制剂的研发任重而道远！