2024年7月30日，Vertex宣布FDA已受理其开发的新型镇痛药VX-548（Suzetrigine）用于治疗中/重度急性疼痛的上市申请，并授予优先审评资格。VX-548为Nav1.8抑制剂，因不会带来阿片类镇痛药的成瘾性问题而备受关注，若成功上市，将成为二十多年来全球首款非阿片类、无成瘾性疼痛治疗药物，具有划时代的意义。近一年多来，Vertex凭借VX-548在临床研究中表现出的卓越镇痛效果，市值已增加500亿美元。
疼痛，是临床上最常见的症状之一，镇痛药作为疼痛治疗的主要方式，有着庞大而迫切的市场需求。智研咨询数据显示，2022年全球镇痛药行业市场规模约为911.4亿美元，中国镇痛药行业市场规模约为1226.0亿元。预计未来十年，我国将成为全球最大、增速最快的疼痛治疗市场。因此，开发新型镇痛药，打破非甾体抗炎药与阿片类镇痛药的市场格局，已成为镇痛药物研发需要共同探索的前沿科学问题，Nav1.8抑制剂就是破局者之一。
Nav1.8在外周神经系统的痛觉信号传导中起着关键作用。Nav1.8抑制剂通过阻断Nav1.8通道，阻滞痛觉信号由外周神经系统向中枢神经系统传递，从而产生镇痛作用，解锁全新的镇痛作用机制。由于Nav1.8主要分布在感受疼痛的神经元，且不参与中枢神经相关的活动，因而Nav1.8抑制剂基本不可能诱导非选择性Nav抑制剂所常见的不良反应，也不会存在类似阿片类药物的成瘾性问题，对运动、认知、记忆等功能也不会产生影响，成为新型镇痛药研发的热门赛道。
海博为药业镇痛药HBW-004285的开发进展
海博为药业聚焦疼痛领域，布局了多条镇痛药物研发管线，其中开发的Nav1.8抑制剂HBW-004285凭借其体内外良好的药代动力学性质、持续的镇痛效果、良好的选择性和安全性的显著优势，跻身全球Nav1.8抑制剂药物研发的第一梯队，目前已完成I期临床研究，显示出巨大的开发价值。
图1：HBW-004285大鼠糖尿病周围神经病变疼痛模型研究
临床前研究显示，HBW-004285在完全弗氏佐剂诱导大鼠足痛模型（慢性疼痛）、SNL大鼠神经痛模型（慢性疼痛）、大鼠足底切口疼痛模型（急性疼痛）、犬切口疼痛模型（急性疼痛）上均展示了良好的镇痛效果及持久的镇痛时间。在大鼠糖尿病周围神经病变疼痛模型（慢性疼痛）上，HBW-004285在5mg/kg剂量下也展示了很好的镇痛效果（如图1），提示其对糖尿病周围神经病变疼痛也有显著的治疗潜力（美国糖尿病协会预计，2030年全球糖尿病患者将增加到3.66亿，糖尿病的流行正在推动糖尿病神经病变市场快速增长）。
由图2可知，在临床前与VX-548的药代动力学头对头比较研究显示，在相同的10mg/kg口服给药剂量下，HBW-004285的大鼠暴露量是VX-548的近50倍。
临床研究方面，VX-548的二期临床研究数据显示，VX-548 Day1的平均Tmax为6h，活性代谢产物Tmax时间为12h。就急性疼痛治疗而言，如果可以进一步缩短达到Tmax的时间，尤其是活性药物Tmax的进一步缩短，可以显著提高药物起效时候。在这方面，HBW-004285胶囊的一期临床研究结果显示，HBW-004285胶囊可在用药后1.5-2h达到Tmax，与VX-548相比，有着明显优势，更适用于急性疼痛治疗。
1）健康受试者单次空腹口服或连续空腹口服HBW-004285胶囊后，受试者安全性和耐受性良好，HBW-004285胶囊组与安慰剂组不良反应发生率无明显差异；
2）单次给药和多次给药后，HBW-004285在体内吸收较快，暴露量随着给药剂量的增加而增加；
3）人体药效学研究表明，部分剂量组可以 在健康受试者上观察到明显的镇痛趋势，特别是压力疼痛试验 ，相信对患者的镇痛效果会更加显著。
此外，为了进一步提高人体生物利用度，满足更多患者群体的用药需求，除胶囊外，海博为药业还对HBW-004285进行了片剂（已申报IND，二期临床使用片剂）、注射剂等吸收更好、起效更快的药物剂型开发，目前已开发的片剂在犬上的暴露量高于HBW-004285胶囊约2倍左右，预计片剂的临床剂量会低于胶囊剂，安全性也会更好；开发的注射剂也完全满足简单注射液的临床使用条件，目前正在全速推进，预计2025年申报IND。
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