镇痛药的破局者之一,海博为药业Nav1.8抑制剂HBW-004285即将开始二期临床试验

日期:2024-09-02  点击:444  属于:公司新闻

2024年7月30日,Vertex宣布FDA已受理其开发的新型镇痛药VX-548(Suzetrigine)用于治疗中/重度急性疼痛的上市申请,并授予优先审评资格。VX-548为Nav1.8抑制剂,因不会带来阿片类镇痛药的成瘾性问题而备受关注,若成功上市,将成为二十多年来全球首款非阿片类、无成瘾性疼痛治疗药物,具有划时代的意义。近一年多来,Vertex凭借VX-548在临床研究中表现出的卓越镇痛效果,市值已增加500亿美元。

疼痛,是临床上最常见的症状之一,镇痛药作为疼痛治疗的主要方式,有着庞大而迫切的市场需求。智研咨询数据显示,2022年全球镇痛药行业市场规模约为911.4亿美元,中国镇痛药行业市场规模约为1226.0亿元。预计未来十年,我国将成为全球最大、增速最快的疼痛治疗市场。因此,开发新型镇痛药,打破非甾体抗炎药与阿片类镇痛药的市场格局,已成为镇痛药物研发需要共同探索的前沿科学问题,Nav1.8抑制剂就是破局者之一

Nav1.8在外周神经系统的痛觉信号传导中起着关键作用。Nav1.8抑制剂通过阻断Nav1.8通道,阻滞痛觉信号由外周神经系统向中枢神经系统传递,从而产生镇痛作用,解锁全新的镇痛作用机制。由于Nav1.8主要分布在感受疼痛的神经元,且不参与中枢神经相关的活动,因而Nav1.8抑制剂基本不可能诱导非选择性Nav抑制剂所常见的不良反应,也不会存在类似阿片类药物的成瘾性问题,对运动、认知、记忆等功能也不会产生影响,成为新型镇痛药研发的热门赛道。

海博为药业镇痛药HBW-004285的开发进展

海博为药业聚焦疼痛领域,布局了多条镇痛药物研发管线,其中开发的Nav1.8抑制剂HBW-004285凭借其体内外良好的药代动力学性质、持续的镇痛效果、良好的选择性和安全性的显著优势,跻身全球Nav1.8抑制剂药物研发的第一梯队,目前已完成I期临床研究,显示出巨大的开发价值。

图1:HBW-004285大鼠糖尿病周围神经病变疼痛模型研究

临床前研究显示,HBW-004285在完全弗氏佐剂诱导大鼠足痛模型(慢性疼痛)、SNL大鼠神经痛模型(慢性疼痛)、大鼠足底切口疼痛模型(急性疼痛)、犬切口疼痛模型(急性疼痛)上均展示了良好的镇痛效果及持久的镇痛时间。在大鼠糖尿病周围神经病变疼痛模型(慢性疼痛)上,HBW-004285在5mg/kg剂量下也展示了很好的镇痛效果(如图1),提示其对糖尿病周围神经病变疼痛也有显著的治疗潜力(美国糖尿病协会预计,2030年全球糖尿病患者将增加到3.66亿,糖尿病的流行正在推动糖尿病神经病变市场快速增长)。

图2:HBW-004285与VX-548临床前药代对比研究


由图2可知,在临床前与VX-548的药代动力学头对头比较研究显示,在相同的10mg/kg口服给药剂量下,HBW-004285的大鼠暴露量是VX-548的近50倍。

临床研究方面,VX-548的二期临床研究数据显示,VX-548 Day1的平均Tmax为6h,活性代谢产物Tmax时间为12h。就急性疼痛治疗而言,如果可以进一步缩短达到Tmax的时间,尤其是活性药物Tmax的进一步缩短,可以显著提高药物起效时候。在这方面,HBW-004285胶囊的一期临床研究结果显示,HBW-004285胶囊可在用药后1.5-2h达到Tmax,与VX-548相比,有着明显优势,更适用于急性疼痛治疗

1)健康受试者单次空腹口服或连续空腹口服HBW-004285胶囊后,受试者安全性和耐受性良好,HBW-004285胶囊组与安慰剂组不良反应发生率无明显差异;

2)单次给药和多次给药后,HBW-004285在体内吸收较快,暴露量随着给药剂量的增加而增加;

3)人体药效学研究表明,部分剂量组可以 在健康受试者上观察到明显的镇痛趋势,特别是压力疼痛试验 ,相信对患者的镇痛效果会更加显著。

此外,为了进一步提高人体生物利用度,满足更多患者群体的用药需求,除胶囊外,海博为药业还对HBW-004285进行了片剂(已申报IND,二期临床使用片剂)、注射剂等吸收更好、起效更快的药物剂型开发,目前已开发的片剂在犬上的暴露量高于HBW-004285胶囊约2倍左右,预计片剂的临床剂量会低于胶囊剂,安全性也会更好;开发的注射剂也完全满足简单注射液的临床使用条件,目前正在全速推进,预计2025年申报IND。






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