KRAS G12D抑制剂的开发：挑战与机遇并存！

 KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，多种类型的癌症中都存在KRAS突变。统计数据显示，大约30%的肿瘤中都存在KRAS突变，且发病人数呈上升趋势，已从2016年的180万增长至2020年的200.9万，预计将于2030年增长至256万，治疗形势十分严峻。但是，KRAS靶向药物的研发却极为坎坷，一方面在于KRAS与底物GTP的结合力极强，亲和系数达到皮摩尔浓度级别，药物很难与其竞争；另一方面，KRAS蛋白结构类似于光滑的圆球，缺少与药物结合的口袋，因而KRAS一度被认为是“不可成药”靶点。

     但是，研发者从未放弃对KRAS药物的探索。2013年，加州大学旧金山分校的研究人员率先发现了突破KRAS突变体不可成药的策略，掀起了KRAS药物的研发热潮。到目前，全球已有两款KRAS G12C抑制剂获批上市，分别是安进开发的Sotorasib（于2021年5月获批）和Mirati开发的Adagrasib（于2022年12月获批），此外还有十几种在研的G12C抑制剂已进入临床研究阶段。KRAS G12C抑制剂的研发已进入内卷时代。

所以除了对已被征服的KRAS G12C抑制剂的持续深耕，国内外更多的药企瞄准了市场潜力更为深广的KRAS G12D抑制剂的开发。但是，KRAS“不可成药”的传说绝非徒有虚名，各特定突变体之间的巨大差异，使得G12C抑制剂的成功经验难以借鉴，需要不断探索新的研究思路，因而即使G12D抑制剂赛道参与者众多，但突围者寥寥。G12D抑制剂的开发之路依旧举步维艰。

KRAS G12D突变是KRAS突变最为常见的一类，其发生率约为G12C突变的2.5倍，且更多的出现在难治性或治疗预后效果差的癌症类型中。胰腺癌，素有“癌症之王”之称，治疗手段和治疗药物都极其有限，患者5年生存率仅10%，多数患者确诊后生存期仅为1年左右，是所有常见癌症中生存率最低的。研究显示，大约90%的胰腺癌患者都存在KRAS突变，其中KRAS G12D突变占比最高，达到45%（G12C突变仅为1%）。此外，在全球总体发病率排名第三的结直肠癌中，G12D突变在含KRAS突变的结直肠癌患者中占比也达到了45%。因此，开发KRAS G12D抑制剂不仅有着广阔的市场前景，也是守护数百万患者生命健康的迫切需求。

图片来源：Moore, A.R., Rosenberg, S.C., McCormick, F. et al. RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged. Nat Rev Drug Discovery 19, 533–552 (2020).

目前，全球仅MRTX1133一款口服G12D抑制剂于2023年1月获得FDA批准，即将进入一期临床研究，其他口服G12D抑制剂均处于临床前研究阶段。MRTX1133已发现两年多，之前由于口服生物利用度极低，一直未能申报IND，最后虽然通过制剂手段实现了口服给药，但暴露量也仅仅提高了10倍左右，生物利用度仍然很低，存在很大的提高空间。总之，KRAS G12D抑制剂的开发存在很高的技术壁垒，不仅要突破G12D难成药的障碍，还要解决口服药代差的国际性难题。面对庞大而迫切的未被满足的临床用药需求，对药物研发者来说，KRAS G12D抑制剂的开发既是重大挑战也是难得的机遇。

海博为药业KRAS G12D抑制剂的研究进展

海博为药业研发团队覆盖创新药研发全链条各个领域，拥有深厚的药物研发专业知识和丰富的实战经验。经过一年多的努力，已确定适用于口服给药的KRAS G12D抑制剂临床前候选化合物（PCC）HBW-012-D，该化合物在无制剂手段的情况下暴露量就能达到MRTX1133的10倍至50倍，基本解决了G12D抑制剂口服药代差的国际性难题，目前该项目已全面启动临床前申报研究，计划在2023年提交IND。

在头对头体外成药性对比研究中，在对AGS-pERK的抑制方面，HBW-012-D的IC50值约为MRTX1133的二分之一；在对胰腺癌细胞增殖的抑制方面，HBW-012-D的IC50值约为MRTX1133的三分之一；在对结肠癌细胞增殖的抑制方面，HBW-012-D的IC50值约为MRTX1133的二分之一；总之，在对肿瘤细胞的抑制方面，HBW-012-D明显优于MRTX1133。此外，HBW-012-D对野生型KRAS（MKN-1细胞）及hERG基本没有抑制作用，说明其安全性良好。

在大鼠、小鼠药代头对头对比研究中，一般溶媒条件下，100mg/kg大鼠口服给药，HBW-012-D的暴露量是阳性药物MRTX1133的10倍以上；30mg/kg小鼠口服给药， HBW-012-D的暴露量是阳性药物MRTX1133的50倍以上。提示HBW-012-D拥有相对较好的口服药代动力学特性。

                                                                                                                            注：20mg/kg剂量组为分剩鼠临时增加小鼠体内药效研究（口服给药）

在GP2d（结肠癌）小鼠口服给药药效试验中，化合物HBW-012-D在20mg/kg及50mg/kg口服BID给药条件下可显著抑制肿瘤增长。HBW-012-D在肿瘤组织中的药物浓度显著高于血浆药物浓度，50mg/kg剂量下的比值达到40倍以上。提示HBW-012-D对肿瘤具有很好的靶向性及治疗作用。