海博为药业自主研发的高活性、高选择性、高组织靶向性、口服KRAS G12D抑制剂HBW-012-D和HBW-012-E的临床前研究成果，于当地时间4月8日在2024美国癌症研究协会（AACR）年会上以壁报形式展出。展会现场，该项研究成果吸引了众多国内外著名药企的关注。
KRAS素有“死亡之星（Death Star）”蛋白之称，KRAS G12D突变在众多KRAS突变中位列第一，患者众多，至今全球尚无任何KRAS G12D抑制剂获批上市。海博为药业凭借优异的药物设计、药物合成、成药性综合评价等能力，筛选确定了两个口服KRAS G12D抑制剂临床前候选化合物（PCC）HBW-012-D及HBW-012-E，它们均在临床前研究中表现出高活性、高选择性、高组织靶向性、强效抗肿瘤活性等突出优势。海博为药业将全力推进两个项目的开发，争取早日造福广大肿瘤患者。
摘要号：3325/13
英文标题：HBW-012-D and HBW-012-E are Novel, Potent, Selective, Safe, and Bioavailable KRAS G12D Inhibitors with Superior Anti-Tumor Efficacy in Mice
中文标题：新型选择性、安全高效的KRAS G12D抑制剂HBW-012-D和HBW-012-E在小鼠体内显示出优异的抗肿瘤疗效
生物活性高：通过对KRAS下游通路ERK蛋白的磷酸化及细胞增殖实验检测显示，HBW-012-D、HBW-012-E对多种KRAS G12D突变的肿瘤细胞有很好的抑制作用，且在大量头对头活性对比测试中，明显优于目前全球推进最快、处于临床Ⅰ期的MRTX1133。
抗肿瘤效果优异：多个体内药效相关的动物模型研究显示，在口服给药10mg/kg条件下，HBW-012-D、HBW-012-E就能有效抑制肿瘤生长；高剂量条件下，能使肿瘤明显消退，并体现出相对明确的剂量依赖关系。另外相关PK/PD研究显示，肿瘤组织中的药物浓度高于血浆中的药物浓度近10倍左右，具有显著的肿瘤组织靶向性。
组织靶向性明确：大鼠及犬的组织分布研究显示，HBW-012-D、HBW-012-E在实验动物的胰腺、结直肠及肺等组织靶器官中的药物浓度高于血浆中的药物浓度十多倍乃至数十倍，组织靶向性十分明确。
药代动力学性质良好：临床前药代研究显示，在相同剂量条件下，HBW-012-D、HBW-012-E在大鼠、小鼠、犬和猴四个种属上的口服暴露量均显著高于MRTX1133，部分种属暴露量的优势在100倍以上。
安全性良好：激酶谱筛选实验显示，在1000 nM浓度下HBW-012-D、HBW-012-E对217种激酶的抑制率均小于60%，具有很高的选择性，初步提示其安全性良好。临床前毒理研究方面，在大鼠50 mg/kg、100 mg/kg、200 mg/kg QD口服条件下连续给药14天，HBW-012-D未见剂量相关的毒性反应，安全性良好，暴露量也随着给药剂量的增加而增加；在犬15~30 mg/kg QD口服给药14天条件下，HBW-012-D血常规及血生化无异常，并显示出良好的安全性。
口服Pan-KRAS抑制剂的开发
Pan-KRAS抑制剂，对各种KRAS突变均有效，是目前研发的热门方向。海博为药业布局了全面的KRAS抑制剂研发管线，在开发KRAS G12D抑制剂的基础上，还开发了高活性、高选择性、良好药代动力学特征的口服Pan-KRAS抑制剂。目前已筛选出具有显著开发潜力的候选化合物HBW-016-K。
HBW-016-K对KRAS G12D、G12V、G12R、G13D等突变均具有很好的抑制作用，且临床前药代研究已表现出良好的药代动力学特征；在 KRAS G12V小鼠体内药效模型研究中显示，在口服给药条件下，HBW-016-K可使肿瘤显著消退。
关于KRAS G12D抑制剂
KRAS G12D 突变约占所有KRAS突变的26%，常见于胰腺导管腺癌、结肠癌以及非小细胞肺癌。特别是在治疗手段极为有限的胰腺癌中，KRAS-G12D突变的发生率占KRAS突变的45%左右（约占所有胰腺癌的36%），存在着巨大且迫切的未被满足的临床需求。但是，目前针对KRAS G12D的靶向疗法还处于相对早期的研究阶段，临床进展最快的是Mirati的MRTX1133，该药在多个体内模型中具有明显的抑瘤作用（腹腔注射给药），但其口服生物利用度极低，最后Mirati通过制剂手段在一定程度上解决了口服吸收的问题。
关于Pan-KRAS抑制剂
KRAS基因最常见的突变位点为12号和13号密码子上，其中有7个突变热点：G12C、G12R、G12S、G12V、G12D、G12A、G13V/D，这7种突变占到了KRAS突变的90%以上。Pan-KRAS抑制剂能够靶向多种KRAS突变，为携带KRAS 突变的诸多癌症类型提供治疗选择，而且在解决各种耐药问题及联合用药方面也更有优势。因此开发一种针对G12D、G12V、G13D、G12C等突变均有效的Pan-KRAS抑制剂更有临床价值及市场前景。
关于海博为药业
海博为药业是一家以临床需求为导向，以源头创新为核心驱动力，重点致力于靶向创新药研发的高成长性高新技术企业。公司集结了一支国际化、专业化的研发管理团队，覆盖创新药研发从靶点筛选到注册上市全链条各个专业领域。海博为药业研发速度快、成果质量高，布局了十余条创新药研发管线，聚焦肿瘤、疼痛、中枢神经系统疾病等多个热门领域，搭建了差异化的透脑药物开发平台；申请发明专利30余项，获得授权10项；确定7个PCC，其中3项已进入临床研究阶段，多项研究成果入选国际重量级学术会议，如ASCO、EHA等等，展现出海博为药业坚实的自主创新力、行业竞争力和可持续发展力。
未来发展中，海博为药业将充分发挥药物研发方面的优势，力争国际最优/国际首创，加大研发投入，深化合作，采取开放式、多层次、多方位的合作模式，通过创新药区域权益转让、创新药和改良新药技术合作及技术转让等多维度合作方式，对外寻求合作伙伴，共同开发质优价更优的中国好药！
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