Nav1.8抑制剂——摆脱成瘾性禁锢的全新机制镇痛药

2022年9月19日，美国权威市场分析机构发文透露Vertex开发的全球首个无成瘾性Nav1.8抑制剂 VX-548（结构未公开），由于临床二期卓越的止痛效果，即将启动三期临床研究。同时强调VX-548在疼痛市场可能会有垄断地位，控制定价权将为公司带来数十亿美元的收入，预示着无成瘾性镇痛药Nav1.8抑制剂有着巨大的市场潜力。

疼痛已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后的第三大健康问题。国外慢性疼痛的发病率约为35%-45%，全球每年因为疼痛治疗耗费的医疗费用已高达750亿美元，而且仍以每年10%-20%的速度增加。在中国，慢性疼痛患者已超过3亿，且以每年2000万的速度增长。米内网最新数据显示，2019年中国公立医疗机构终端止痛药市场规模已接近184亿元，增速仅次于肿瘤药物，镇痛药物市场存在巨大的未被满足的临床需求。

但是，常用的镇痛药物主要为非甾体抗炎药和阿片类镇痛药物。非甾体抗炎药的镇痛作用较弱，且存在天花板效应。阿片类镇痛药则普遍存在成瘾性问题，且药物滥用严重。2016年美国食品药品监督管理局（FDA）已发布警告限制阿片类镇痛药的使用，使得不少海外非阿片类药物研发企业开始活跃。我国目前虽未出台针对阿片类药物的相关政策，但因滥用、成瘾等问题，今后势必会涌现出更多疗效显著的无成瘾性的非阿片类镇痛药，Nav1.8抑制剂就是研究最为热门的一类。

Nav1.8是一种主要表达于伤害感受神经元上的河豚毒素不敏感型钠通道，在外周神经系统的痛觉信号传导中起着关键性作用，是疼痛治疗的高选择性作用靶点。由于Nav1.8主要分布在感受疼痛的神经元，所以选择性Nav1.8抑制剂不大可能诱导非选择性Nav抑制剂所常见的不良反应，更重要的是Nav1.8不参与中枢神经相关的活动，所以Nav1.8抑制剂不会存在类似阿片类药物的成瘾性问题，也不会对运动功能产生影响。

不过，目前国内外对Nav1.8抑制剂的研究还不多，在研的Nav1.8抑制剂大多充当功能分子用以检验作用靶点（如雅培的A-803467），除了Vertex的VX-150（停止于二期临床）和VX-548（二期临床）外，辉瑞的PF-04531083由于无效已终止于二期临床，国内在研的有恒瑞的HRS4800（二期临床）和上海济煜的JMKX000623（一期临床）。此外，基于该靶点巨大的临床价值，国际制药巨头GSK和默沙东也开始布局Nav1.8抑制剂的临床前研究。还有一些Nav1.7/Nav1.8双重抑制剂或泛Nav1.8抑制剂由于缺乏亚型选择性，存在临床副作用大、安全窗窄等缺陷，未进入临床研究。总体说来，无成瘾性镇痛药Nav1.8抑制剂的开发任重而道远。

海博为药业开发的安全、高效、无成瘾性的Nav1.8抑制剂HBW-004-03已完成全部临床前研究工作，计划于2022年12月申报IND，其初步研究成果还入选了2021年美国神经学协会年会。HBW-004-03在安全性、有效性等关键成药性数据上较阳性对照物VX-150有着巨大的优势，且不需要进行前药修饰就可以满足临床开发的需要。

从体内外药效、药代研究结果看，HBW-004-03对大鼠DRG细胞Nav1.8的抑制活性高于VX-150，而人源Nav1.8抑制活性更是VX-150的10倍，提示HBW-004-03在人体上的镇痛效果相比VX-150更有优势；在大鼠药代动力学研究方面，相同剂量下HBW-004-03的Cmax是VX-150的6倍以上，AUC更是其10倍以上，提示HBW-004-03相对于VX-150具有良好的药代动力学性质。从HBW-004-03对208个激酶及40个安全性相关靶点的抑制情况来看，HBW-004-03具有很好的选择性，提示其在临床上会有很高的安全性。从大鼠完全弗氏佐剂诱导足痛模型药效预试验研究结果看，在相同剂量下，HBW-004-03的镇痛效果明显优于VX-150，尤其是镇痛的持续性方面优势更为明显，有望成为Best-In-Class的新一代Nav1.8抑制剂。